化学生物学驱动的功能基因组和创新药物研究
来源： 浏览量：583 更新日期：2010年1月12日
香山科学会议第245次学术讨论会综述
化学生物学是一门运用小分子化合物作为探针，研究基因组的功能、发现能够调控基因功能的活性化合物的科学；它在基因(蛋白)功能研究、药物作用新靶标的发现与确证以及新药先导化合物的发现中具有巨大的潜力。因此，化学生物学(基因组学)受到各国政府、科研机构和大制药公司的高度重视。我国在现阶段进一步开展和加强创新性化学生物学研究，不但意义重大而且非常迫切。
2004年12月28－30日在北京香山饭店召开了以“化学生物学驱动的功能基因组和创新药物研究”为主题的香山科学会议第245次学术讨论会。中国科学院陈竺院士、北京大学药学院张礼和院士和中国科学院上海药物所陈凯先院士担任本次会议执行主席。来自化学、生命科学、药学、物理和数学等不同学科领域的53位专家出席了这次会议。
会议就化学生物学驱动的功能基因组研究—化学基因组学，细胞凋亡与信号传导通路功能基因组的化学生物学研究，发现药物作用新靶标、通路和网络的化学生物学方法，基于化学生物学的创新药物研究新策略和新方法，功能基因组研究化学探针分子的设计、合成与生物转化，以及功能基因组研究中的现代分析技术和方法六个中心议题进行了讨论，促进了学科之间的交叉和专家之间的交流，对化学生物学以及我国开展化学生物学研究的必要性和研究方向取得了一致地认识。
一. 化学生物学的国内外发展状况
张礼和院士首先作了题为“－生命科学中的化学机遇”的主题评述报告。他回顾了化学生物学发展的历史背景，总结了国内外化学生物学的研究现状，并指出了化学生物学的未来发展趋势。张礼和院士运用历史事件，特别是1979至2003年诺贝尔化学奖统计结果，生动地阐述了化学在生命科学发展中所起的作用。他指出“正因为二十一世纪是生命科学和信息科学的世纪，所以化学才更为重要”和“对于生命科学的发展，每个学科都有责任，化学家应该主动出击，进行生命科学研究”等观点，强调了化学生物学在功能基因组和药物研究中的重要地位：化学生物学是产生新药化学实体的源泉，是研究生命过程的重要工具，是连接化学与生命领域的桥梁，也是推动化学与生命科学新理论、新技术和新方法发展的驱动力。
陈竺院士随后作了题为“白血病的化学基因组学：基于靶标的治疗”的主题评述报告。他以自己实验室多年来在白血病治病机制和新治疗方法的发现方面的研究结果，生动地阐述了化学基因组学在药物靶标发现和新药研究中的贡献和地位，详细介绍了功能基因组研究方法、作用于功能基因的化学小分子的发现、化学生物学与疾病治疗之间的关系等研究进展，提出了“化学生物学（和化学基因学）是连接基因组和疾病治疗的桥梁”等观点。陈竺院士特别指出：“RNAi将成为化学基因学的又一个重要研究方向”；“我国在化学生物学研究方面应该发展一些独特的方法和技术，在研究内涵、研究技术、研究工具等方法所有突破”；“中药现代化实际上是化学生物学的问题，中药和天然产物是化学生物学的重要研究工具，化学生物学反过来应服务于中药现代化，加速中药走向国际化的进程”。
两个主题评述报告引起了与会代表的共鸣和十分热烈的讨论。赵玉芬院士、陈凯先院士、陈洪渊院士、强伯勤院士、钱旭红、赵新生、马大为、俞强、郭子健等教授对张礼和和陈竺院士的发言非常赞同，大家就化学生物学的发展方向、我国进行化学生物学研究的必要性以及我国如何进行化学生物学研究进行了广泛而深入的讨论。与会代表一致认为，化学生物学是一门发展中的交叉学科，有着丰富的研究内涵：从空间尺度上来说，化学生物学是化学空间和生物学空间的交融，目的是综合运用化学手段，特别是化学小分子的调控活性，研究生物学问题，促进生命科学的发展，加速功能基因组和创新药物的研究；同时化学生物学又有着广泛的外延：化学生物学是一门综合交叉性很强的学科，不仅仅是化学和生物学交叉，数理科学、计算机与信息科学、计算科学以及现代分析测试技术等均被广泛地应用于化学生物学的研究，化学生物学研究的需求也促进了相关学科的发展。
二、目前的热点问题
2.1.化学生物学驱动的功能基因组研究—化学基因组学
“系统生物学与药物研发”的报告介绍了系统生物学的研究进展，阐述了系统生物学与化学空间的关系及其在生物系统功能研究和创新药物研究中的应用，提出了“系统生物学是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质、小分子代谢产物等)的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系，并分析生物系统在一定时间内的动力学过程，化学生物学（和化学基因组学）必将在系统生物学研究中发挥重要作用” 。
“化学基因组学的一个化合物—一个基因假说：基础与应用”的报告介绍了化学基因组学的一个重要研究内容是为每一个基因发现调控其功能的化合物，并说明由于许多疾病与多个基因有关，阐述了运用化学基因组方法寻找多个化合物与多个基因的对应关系的重要性，以及化学基因组学对新靶标的发现和创新药物研究的重大科学意义。
2.2.细胞凋亡和信号传导通路功能基因组的化学生物学
“化学生物学方法对细胞凋亡机理的研究”的报告介绍了化学生物学方法应用于细胞凋亡机理研究的进展，阐述了小分子化合物作为探针在研究肿瘤和神经等系统中细胞凋亡机制的重要性和优势：小分子与大分子相互作用快，可进行实时检测；可以在不同的小分子浓度下观察小分子与大分子的作用，从而得到一种动态结果；该过程具有可逆性 (可以利用“活化剂/抑制剂”或“加入/洗脱”等方式选择性地“打开”或“关闭”对应细胞信号通路的活性)。所有这些为与细胞凋亡和信号传导通路有关的药物作用靶标发现和新化学实体的发现提供了新的方法和技术。
美国Harvard大学袁钧瑛教授作了题为“化学生物学中的细胞水平筛选(Cell Based Screen in Chemical Biology)”的报告。她以自己实验室发现的可以选择性抑制内质网压力应急导致的细胞凋亡的小分子的作用机制研究为例，介绍了如何利用正向化学生物学的方式来研究细胞凋亡过程信号传导的机制。同时，她还介绍了细胞水平化合物筛选新方法—分子成像技术在化学生物学和创新药物研究中的应用前景。
2.3.发展药物作用新靶标、通路和网络的化学生物学方法
美国Albert Einstein医学院张仲寅教授作了题为“化学生物学在药物发现中的应用：靶标发现与确证(Application of Chemical Biology to Drug Discovery: Target Identification and Validation)”的报告。他介绍了用化学生物学方法发现和确证药物作用新靶标的策略和方法，并阐述了小分子化合物作为探针发现药物靶标的优势。
“药物靶标发现新策略—计算化学与化学基因组组学的整合”和 “基于生物调控网络的药物靶标发现与药物设计”的报告,分别介绍了计算化学在功能基因组研究中的应用进展和生物调控网络的计算模拟方法和策略及其在药物靶标发现和药物设计中的应用前景.
2.4. 基于化学生物学的创新药物研究新策略和新方法
陈凯先院士作了题为“基于基因功能的创新药物研究”的中心议题报告。他全面介绍了基于基因功能的创新药物研究进展、策略和方法，特别是基于疾病相关基因调控途径和网络的药物发现方法。他指出化学生物学和系统生物学等新学科的出现，为创新药物研究提供了新的机遇，提高了人们发现治疗复杂疾病(多基因疾病，如癌症、代谢性疾病和神经系统疾病)药物的能力。同时他介绍了基于系统生物学发现起来的高内涵筛选等药物研究新技术，并强调“在今后的创新药物研究中，应充分重视疾病相关基因的调控途径和网络，重视与化学基因组学和高内涵筛选等新学科和新技术的结合，发展新的药物筛选和设计方法”。
饶子和院士, 美国Baylor医学院和Rice大学的马剑鹏教授, 美国Michigan大学王少萌教授分别作了有关报告。
2.5.功能基因组研究化学探针分子的设计、合成和生物转化
“多维特征化学库的构建及其必要性”的报告介绍了用于化学生物学和创新药物研究的组合库合成和高通量筛选方法，特别强调了多维特征化合物库的重要性，阐述了化合物探针库结构多样性对于研究基因功能和发现新化合物实体的必要性，并指出“多维特征化合物库是化合物多样性的重要来源，必将在化学生物学及创新药物研究中发挥重要作用”。
王柯敏教授作了题为“基于核酸探针的分子医学研究”的报告。美国Wisconsin大学沈奔教授作了题为“(Natural Product Diversity by Combinatorial Biosynthesis Methods)”的报告。对如何建立我国特色、能被大家广泛使用的公共化合物库进行了广泛深入的讨论，一致认为建立公共化合物库对我国化学生物学和创新药物研究具有重要的战略意义，但首先必须制定良好的机制来保证化合物库的建立和规模的不断增大。
2.6.功能基因组研究中的现代分析技术和方法
陈洪渊院士作了题为“生物信息的提取、转换与检测—功能基因组研究中的纳米分析技术”的中心议题报告。他介绍了纳米分析技术在生物信息和重要生物数据获取、转换和检测等方面的研究进展及介绍了电化学分析技术在功能基因组研究中的独特作用。
陈义教授在题为“试谈多组分高通量分析与筛选方法” 的报告中，提出了化学生物学分析测试方法今后发展的重要方向：发展多组分高通量分析方法，尝试超高速方法；发展集成阵列通道电泳分析方法，发展表面等离子共振成像(SPRI)方法。
三、小结与建议
化学生物学是一个交叉前沿学科，需要各种学科的综合集成，才能产生出创新性成果。科学研究不应给科学家设定框架，科学家应从不同的角度，运用不同的方法，研究同一个问题，这也是化学生物学这一发展中的交叉学科所具有的一个特点。本次会议的报告反映了国内化学生物学相关前沿领域的研究进展，同时也邀请了国际上在化学生物学方面作出杰出成绩的华人科学家参加，极大地促进了同行间的交流。因此，本次会议必将对我国化学生物学的发展产生深远的影响。
与会专家还就如何进一步开展化学生物学研究，提出如下建设性意见：
1. 化学生物学是一门用化学方法研究生物学问题的交叉学科，它关注的是生命科学中重要分子事件的过程和规律，需要来自化学和生命科学两方面的研究人员的密切合作，从各种不同的角度，发挥各自的特长和优势，关注和研究传统方法不易开展的课题，简化和加速目前耗时较长、信息量庞大的研究过程等。
2. 化学生物学经过十多年的发展正在成为一门具有自身特点和内涵的学科,必将成为生命科学研究的重要手段和创新药物研究的重要工具。另一方面，化学生物学的发展尚不完善，还有宽广的发展空间。因此，中国科学家应该抓住这一历史机遇，在化学生物学方法及其应用研究中作出我们的贡献。
3. 建议加强我国在基因调控网络(途径)、基因(蛋白质)功能研究、药物作用新靶标发现与确证、以及创新药物研究等方面取得突破；发展新的化学探针以及活性分子的合成和生物转化获取技术，用于各类相关生物学功能的研究；发展新的生物分析检测技术，用于细胞、组织和动物等体系中各种相互作用和调控机制的检测和重要生物信息的获取等工作。
4. 建议特别重视开展具有我国特色的化学生物学研究，例如中药的作用机制与物质基础。
5. 密切关注、及时吸纳国际化学和生命科学新进展，丰富化学生物学的研究内容。
6. 化学生物学是化学和生物学等相互融合的交叉性学科，需要各方面研究人员的合作才能作出重大创新性工作。国家有关部门应该建立化学生物学研究技术平台、基地或中心，促进化学和生物学等研究人员的合作与交流，培养高水平的研究队伍，迅速提高我国化学生物学的研究水平。