摘要 环境内分泌干扰物(EEDs)问题已成为全球性的焦点问题。文章从多个方面较详细地综述了环境内分泌干扰物问题及其研究进展。已有研究表明，环境内分泌干扰物大都为环境雌激素，其来源有天然和人工合成的化合物；环境内分泌干扰物与人类的生殖障碍、发育异常、某些免疫系统和神经系统疾病有关。详细剖析了环境内分泌干扰物对内分泌系统产生的有害影响及机理，概述了其活性的鉴别方法和以色谱为主的检测分析方法。最后，结合雌激素降解的研究，对环境内分泌干扰物的迁移、转化及降解等进行分析，指出环境内分泌物可以通过多种途径迁移、降解；一般情况下多数不易降解、易富集；研究其降解具有重要的意义。
1 全球性的环境内分泌干扰物问题
1.1 问题的产生
近年来，关于外源性化学物质干扰人类和动物的内分泌系统、影响健康和生殖的研究与日俱增，全球很多科学家正致力于环境内分泌干扰物（Environmental Endocrine Disruptors，简称EEDs）方面的研究[1]。早在20 世纪30 年代，就已有关于雌激素效应的报道。1933 年和1936 年，在英国《自然》杂志上发表过2 篇有关合成雌激素的论文[2,3]。近几十年来，大量人工合成的化学品释放入环境。越来越多的证据证实了许多化学物可以干扰正常激素调节的生理过程，从而对野生动物、实验动物和人类的发育和生殖功能产生不良影响[4,5]。这些环境污染物可以通过模拟或抑制内源性激素，影响激素受体家族，干扰内源性激素的产生，从而改变内分泌与生殖系统的正常功能。
1.2 全球重视对环境内分泌干扰物的研究
随着世界经济的一体化发展，化学污染物通过食物、水、大气和土壤等环境介质与包括人类在内的环境生物体系全方位地接触，成为本世纪初急需治理的“第三代污染”，其对生态环境和人类的健康与生存可能带来的潜在危害及其防治，成为新世纪的重大研究课题。直至近十年，关于化学污染物是否通过与内分泌系统交互作用，对人类和野生生物产生不良健康效应的争论，才真正得到国际上生态学家、内分泌学家、毒理学家、流行病学家的极大关注，并在世界范围内展开了广泛深入的调查研究，成为国际研究的热点[1,6]。“环境内分泌干扰物”和“持久性有机污染物”是目前环境科学工程研究领域中的两大热点，目前国际公约中所规定的12 种首批列入控制的POPs 物质，即所谓“Dirty Dozen”均属EEDs 的范畴1）。自1979 年举行首次“环境中雌激素”大会以来，美国在1991、1993 和1995 年先后举办了3 次环境雌激素学术研讨会，着重讨论了环境雌激素（EEs）的化学结构与特性、潜在毒作用及对人类、家禽和野生动物的影响，关于危险度估计、检测方法和可能的预防措施。大会给环境雌激素下的定义是：环境雌激素是指一类外源性化合物进入机体后，具有干扰体内正常分泌物质的合成、释放、运转、代谢、结合等过程，激活或抑制内分泌系统功能，从而破坏其维持机体稳定性和调控作用的物质。1996 年，美国国会通过了食品质量保护法和安全饮用水法修正案，这些法律促使EPA 建立一组筛选方案以评价EEs 干扰内分泌系统所引起的相关危害。目前，世界卫生组织、经合组织、联合国协同化学品安全国际规划署、国际纯化学与应用化学会、野生动物基金会、欧美各国、日本等相继开展了这方面的工作，每年在《自然》、《科学》、《ES&T 》等著名的国际性杂志上都有许多研究结果发展[7～13]。
纵观全球，EEDs 研究项目几乎全部集中在发达国家或地区。到1998 年，全球获得的EEDs 研究资助项目有1 000 多个，涉及环境动物生态学效应、环境暴露测试、人类有害效应的各个方面。按研究项目数依次排列为美国、加拿大、日本、英国和欧共体国家，共占95% 以上。从项目研究内容看，与人类健康直接有关的研究约占60% ，生态效应研究约占20% ，暴露研究约占20% 。EEDs 研究主要集中在3 个方面：（1）环境化学物内分泌干扰活性甄别方法研究；（2）EEDs 暴露的人群流行病学研究；（3）EEDs 作用机制的研究。
环境雌激素所引起的危害在中国也日益受到重视，已引起了我国学者的广泛关注，我们国家对EEDs的研究也比较重视，系统性的研究尚处于起步阶段。1997 年，我国派代表参加了在华盛顿召开的EEDs国际会议。此次会议强调在中国建立和验证EEDs 的甄别方法是当务之急。2000 年，国家自然科学基金委员会以“环境类激素影响人类健康的机理”为重点项目予以招标，正式在我国启动环境激素样物质污染、毒效应与机理方面的大规模研究。2000 年度国家高技术研究发展计划纲要“新概念、新构思探索”课题项目中就确立了环境激素效应的研究课题。国家自然科学基金委在2001 年的资助项目中，重点资助“低剂量典型环境污染物（包括内分泌干扰物）长时期暴露的环境效应和生物效应危险性在研究方法学上的创新研究”2 ）。当今，随着E E D s 研究工作的蓬勃发展，国外建立了许多关于EEDs 的网站，我国清华大学也构建了环境荷尔蒙网站3 ），收集了近年来有关EEDs 的大多数研究成果，为这项工作的开展和深化提供了参考资料，也为同行专家们的相互交流提供了场所。
1.3 环境内分泌干扰物定义
由于目前所发现的干扰动物及人体内分泌系统的有机化合物绝大多数都具有激素特征，因此通常又将环境激素称做“干扰内分泌化合物”（Endocrine Disrupting Chemicals 或Endocrine Disrupters）。国环境保护组织内分泌干扰物筛选测试咨询委员会（Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee，简称EDSTAC）将这些能通过干扰激素功能，引起个体或人群可逆性或不可逆性生物学效应的环境化合物称为“环境内分泌干扰物”。EEDs，有些学者将之称为“环境激素”，也有学者将之称为“环境荷尔蒙”，日本厚生省则将环境内分泌干扰物命名为“导致内分泌障碍的化学物质”4）。EEDs 物质目前还没有一个让大家都能接受的定义，甚至在国际组织或杂志上的使用名称也多种多样。如Synthetic Hormones（合成荷尔蒙）、EnvironmentalHormones（环境荷尔蒙）、Environmental Estrogens（环境雌激素）、Endocrine Modulators（内分泌调节剂）、Xenoestrogens（外源性雌激素）、Endocrine Active Compounds（内分泌活性物质）、Exogenous Endocrine Disrupting Chemicals（外因性内分泌干扰物）、Hormone Disrupting Chemicals（荷尔蒙干扰化学物质）、Hormone Disruptors（荷尔蒙干扰物）、Environmental Endocrine Disrupting Chemicals（简称EDCs，环境内分泌干扰化学物质或环境内分泌干扰化学剂）、Environmental Endocrine Disruptors（环境内分泌干扰物质）等。随着研究工作的继续开展，各个国家在此领域的专家们将会逐步达成一致的共识，EEDs 将获得一个统一的、更加准确的定义。根据目前的研究概况，应这样表述：环境内分泌干扰物是指环境中存在的能干扰人类或动物内分泌系统诸环节并导致异常效应的物质。
1.4 环境内分泌干扰物的来源和种类
EEDs 的来源总的可分为天然和人工合成化学物两大类。目前在美国化学文摘中登记的化学物质已超过2 000 万种，进入环境的就有数万种。此外每年全球市场还要增加1 500 ～2 000 种新的化学物质。研究证实，约有60～70 种环境化学污染物具有雌激素活性，达数百种已被确定具有激素样作用，能干扰机体内分泌结构和功能产生各种毒效应[14～16]，但大多数物质是否具有这种作用尚待研究。环境激素样活性物质种类繁多，结构迥异。一般来说，影响内分泌系统的物质有以下4 类：
1.4.1 天然雌激素
天然雌激素是动物和人体内天然存在的雌激素，一般指雌二醇（Estrogen）、雌酮（Estrone）和雌三醇（Estriol），其中以雌二醇作用最强。
1.4.2 植物性雌激素和真菌性雌激素
植物性雌激素（Phytoestrogens）是一组在植物中天然存在、本身或其代谢产物具有与雌激素受体结合诱导产生弱雌激素作用的非甾体结构为主的植物化学物。目前已知至少有400 多种植物含有具有生物活性的雌激素样物质—异黄酮（黄豆苷原、染料木黄酮）和香豆雌酚。适量的植物性雌激素有利于人体的健康，但对于孕妇和婴幼儿，若大量食用，其安全性值得深入研究[14,16～18]。
真菌性雌激素（Mycoestrogens）由环境中的霉菌毒素产生，如玉米赤霉烯酮，其合成的衍生物—玉米赤霉醇常被用作家畜促进生长激素。它进入体内，与雌激素受体结合，使雌激素依赖的基因活化发生转录，从而产生雌激素效应。
1.4.3 人工合成的雌激素
这类物质常被作为药物使用，如己烯雌酚（DES），己烷雌酚（Hexestrol）、炔雌醇（Ethinyl Estradiol）、炔雌醚（Quinestrol）等口服避孕药和一些用于促进家畜生长的同化激素。这类雌激素对雄性生殖系统不良影响的报道最多[18]，其中有些是与雌二醇结构相似的类固醇衍生物，有些是结构简单的同型物（非甾体雌激素）。
1.4.4 环境化学污染物
目前在环境中已被证实的EEDs 已有60～7 0 余种，其中农药及其代谢物占6 0 % 以上，又以杀虫剂居多，杀菌剂、除草剂也有部分有此作用[19,20]。据统计，我国每年施用农药达50 万～60 万t，其中约80%的农药直接进入环境，因此我国可能是EDCs污染的大国[20]。除农药外，常见的具有环境雌激素活性的环境化学物质还有：环境中某些氯代芳烃或氯代环烃，如二恶英、多氯联苯；去污剂或洗涤剂中的表面活性剂，如非离子表面活性剂烷基酚聚氧乙烯醚（APEs ）。某些金属如铅、汞、有机锡等均有不同程度的雌激素样作用。汽车尾气中的一些汽油燃烧产物及某些羟基化多环芳烃如3,9-二羟基苯蒽也有雌激素样作用。用于牙科修复的物质—双酚A ，食品工业用的一些抗氧化剂如t - 丁羟基茴香醚，以及塑料如苄丁基邻苯二甲酸酯和4 - 羟基- 烷基苯酚也被列入外源雌激素[15,17,21,22]。
2 环境内分泌干扰物的危害
内分泌系统、神经系统和免疫系统是人类机体的三大信息传递系统，在调节机体各种功能、维持内环境相对稳定中起重要作用。内分泌系统在包括胚胎发生、分化和稳态机制在内的许多生理过程中发挥着极其重要的作用。激素是内分泌腺天然产物，血中以低浓度传递，与靶细胞受体结合，发挥对机体功能的调节作用。人类可通过消化道、呼吸道、皮肤接触等途径暴露EEDs 。人工合成的脂溶性化合物大多具有EEDs效应，它们能在动物和人体脂肪组织中长期滞留，每人都可能由于以往的暴露或正在摄入而承受一定的EEDs 负荷。当体内蓄积的EEDs 在应激（包括某些疾病）、妊娠及营养不良时，就从脂肪组织中释放出来进入血液，并可能引起相应的生物学效应[23]。
2.1 环境雌激素生物学特点
环境雌激素大多数为脂溶性，化学性质稳定，可通过食物链富集，进入机体以后生物半衰期较长，可在机体内长期蓄积，难以生物降解，不易排出甚至不排出。一般来说，环境雌激素在体内长时间缓慢地发挥作用。它们进入靶细胞后，与体内激素竞争性地结合甾类受体，形成激素-受体复合物，然后进入细胞核与D N A 结合，发挥生物学作用，改变细胞功能。环境雌激素与体内天然激素一样，极微量（μmol 级或更低）就可以引起细胞功能的显著改变，但植物性雌激素的活性比合成雌激素低103～105 倍。近几年在内分泌干扰物的剂量—效应关系的研究中发现，某些内分泌干扰物在低剂量和高剂量时对实验动物的不同组织产生不同的效应，而产生低剂量效应的剂量范围低于或相当于常规的繁殖和发育毒理学检测规程产生的无作用剂量水平（NOAEL）范围，这一发现是对目前常规的繁殖和发育毒理学检测规程及其结果的外推理论的一个挑战5 ）。
2.2 环境雌激素的生物学效应
环境雌激素通过各种途径进入机体后，其干扰内分泌系统正常结构和功能的效应可分为2 种：（1）直接作用，指通过作用于下丘脑—垂体—靶腺轴的任一环节，影响激素的合成、分泌及反馈调节，产生不良效应；（2）间接作用，指与内分泌改变密切相关的效应，如生殖、免疫、内分泌敏感性肿瘤等[24]。环境雌激素的生物学效应包括对内分泌系统的影响、对生殖与发育的影响、致癌作用、神经系统毒效应和对免疫系统的影响等。
2.2.1 对内分泌系统的影响
环境雌激素是激素类物质，它首先影响生物体的内分泌系统，主要有以下作用：（1）与受体结合；（2）与血浆性激素结合蛋白结合；（3 ）影响受体的表达。
2.2.2 对生殖与发育的影响
环境雌激素不仅使许多野生动物的繁殖能力显著下降，而且对人类的生殖健康也产生了潜在的威胁。最近在大豆中发现植物性雌激素物质可对人类健康产生多种效应。这些雌激素一方面可能保护人类免患激素依赖性疾病，如乳腺癌、前列腺癌和骨质疏松症；另一方面对生殖系统产生危害，如大豆异黄酮可引起妇女月经紊乱[1～17,21～26]。动物实验表明，外来雌激素几乎可引起各类型的雄性生殖系统发育障碍，包括性腺发育不良、睾丸萎缩、睾丸和附睾重量减轻、生精细胞、支持细胞和间质细胞数目减少、精液质量下降、精子数减少甚至无精子、睾丸肿瘤、隐睾、性欲降低和不育[15,18,25～27]。
环境雌激素对生殖系统的发育具有明显的影响。在发育的关键期，环境激素对雌激素和雄激素功能的破坏，可对发育中的生殖器官和其它具有这些激素受体的器官造成永久性的改变[28]。
2.2.3 致癌作用
合成雌激素己烯雌酚、多氯联苯、DD T 致癌已有明确证据[29]，许多其它可能具有雌激素样作用的化学物与肿瘤尤其是生殖系统肿瘤的关系正在研究。如二恶英、人工合成避孕药，植物和真菌雌激素等。调查显示，在过去50 年中，激素依赖性器官肿瘤发病率明显上升，乳腺癌发病率增加了2 倍，睾丸癌增加3 倍，前列腺癌增加2 倍。调查还发现妇女孕期摄入D E S 可引起其女性子代生殖系统腺癌增多；在环境受到DDT、多氯联苯类化合物（PCBs）等污染的地区，野生动物肿瘤发病率也比较高。上述变化均可能与环境雌激素有关。环境雌激素的致癌机制可能在于：（1）对细胞核及DNA 的影响；（2）抑制微管聚合；（3）干扰细胞周期。
2.2.4 神经系统毒效应
环境雌激素对神经系统的影响可通过2个途径实现：（1）先作用于神经内分泌系统，影响激素的释放及其在靶器官的效应，再通过反馈作用影响到神经系统；（2）直接作用于神经系统，引起行为、精神等的改变。环境雌激素可引起人或动物出现行为、学习、记忆障碍，也可出现注意力、感觉功能和精神发育的改变[30]。
2.2.5 对免疫系统的影响
动物实验和对野生生物的调查证实，环境雌激素使许多野生生物胸腺重量减少、T 细胞介导的免疫功能下降。人类接触PCBs、二恶英、DES、有机氯农药等可影响机体免疫功能，表现为亢进或抑制。生理浓度的雌激素可提高机体免疫力，剂量较大时则增加自身免疫性疾病的易感性[24]。除DES 和二恶英外，人体接触PCBs 、氨基甲酸酯、有机氯农药、金属有机化合物和一些金属等含雌激素样的物质也能改变机体免疫功能，导致免疫抑制或过度反应。环境雌激素诱导或加速自身免疫性疾病过程的机制可能为：（1）改变自身某些分子，使免疫系统将其判定为异物；（2 ）改变参与免疫反应的细胞的基因表达；（3）妨碍胸腺素的分泌，从而抑制T细胞的成熟，未成熟的T细胞可能攻击自身细胞而引发自身免疫性疾病；（4）促使向外周释放自身免疫性细胞。
3 环境内分泌干扰物的检测及其活性的鉴别
环境样品和生物样品中EEDs 的分析和检测，对样品的前处理过程要求非常高，需要从复杂基质的样品中将1 ×10-9g/L 甚至更低浓度的目标化合物高效提取、纯化和浓缩。对固体基质样品的处理方法主要有索氏提取、超声提取以及近2 年发展起来的超临界提取（SFE）和微波辅助提取（MAE）等。液体基质的样品前处理方法主要有液液萃取、提纯和富集。近年新发展起来的方法有固相萃取（SPE）和固相微萃取（SPME）[31]。分析化学合成品一般都使用色谱等仪器，如L C（液相色谱）和GC（气相色谱）分析方法。金属元素分析可用HPLC-ICP（电感耦合等离子体）- M S 和CE（毛细管电泳）- ICP-MS。EEDs 测定主要用GC 和HPLC（高效液相色谱）色谱分析法，电化学法（修饰电极等方法）和多种生物分析法（如采用生物传感器检测法，也有人用免疫分析和细胞分析等生物学方法[ 3 2 ] ）。激素也是EEDs 中的一类化学物质，激素的化学测定方法有比色法、薄层色谱和氧相色谱、高效液相色谱法6）。高效液相色谱法是目前应用最广泛的测定激素的方法。要评价某化合物的雌激素活性，需考虑以下几方面因素：（1 ）环境化学物在环境中的降解和体内的代谢；（2）环境化学物对靶细胞的可得性；（3）环境化学物与雌激素受体的亲和力；（4 ）环境化学物对雌激素受体的激活能力。
目前，报道环境雌激素活性的鉴别方法较多，但各有缺陷。由于不同的方法其敏感性不同，鉴别方法尚需标准化。简捷、经济、灵敏的短期测试方法对环境化学物的鉴别是适用的，这也是鉴别方法研究的主要方向。环境雌激素活性的鉴别方法有[33～36]：（1）雌激素受体竞争抑制法；（2）酵母雌激素鉴别法（Yeast Estrogen Screen，简称YES）；（3）乳铁蛋白mRNA 法；（4）卵黄蛋白原法；（5）动物实验。国内已有文献介绍外来雌激素的检测方法[34,35]。Bolger等[36]报道了一种快速筛检环境化学物与雌激素受体结合能力的荧光偏振化方法。
4 环境内分泌干扰物的迁移转化与降解
EEDs 在环境中的迁移转化主要取决于其本身的性质以及环境的条件。如前所述，EEDs 包括天然雌激素及有机污染物等，它们可以通过吸附作用、挥发作用、水解作用、光解作用、生物富集和生物降解作用等过程进行迁移转化。研究环境雌激素在这些方面的迁移转化过程，有助于阐明环境雌激素的归趋和可能产生的危害。
环境雌激素在生态系统中的循环、转移主要有3条途径：土壤途径、水体途径及空气途径。土壤途径主要通过杀虫剂的喷洒以及含雌激素垃圾的淋溶进入土壤，再由作物及牧草进入家畜及人体。水体途径主要通过水生植物及动物对土壤径流、稻田农药及工业废水中的雌激素的富集再转移给鸟类、鱼类及人。空气途径主要通过呼吸被污染了的空气，或通过牧草及作物表面的粉尘沉降再转移给家畜及人。
环境雌激素通常借助大气环流及洋流由低纬度地区转移到高纬度及极地生态系统。生物迁徙是另一种更有效的迁移途径，例如，鲑鱼可以通过洄游将海洋中的环境雌激素转移到阿拉斯加淡水湖泊，从而使环境雌激素浓度高出其他湖泊2 倍。考虑到食物链对鲑鱼体内激素的富集作用，这种由生物迁徙造成的环境雌激素的再分配与大气环流及洋流相比具有重要的生态学意义[37]。
由于环境雌激素不容易被生物降解，因此极易通过食物链在生态系统内进行生物富集。环境中不易测出的微量或痕量雌激素经过3～4 个营养级的富集即可达到惊人的浓度。多数的EEDs 为脂溶性的，均不易在环境中降解，并且在人体内也没有特定的代谢系统，因此容易在人体内蓄积，脂肪组织是EEDs 蓄积的主要场所[38]。
环境雌激素对动物及人体的影响因其代谢途径不同而不同。例如，目前已知植物激素进入动物体内有3 种可能去向：排除体外、被身体吸收和被降解成其他化合物。植物雌激素与人工合成雌激素的一个显著区别在于，植物雌激素很容易被肝脏内的酶分解，不会在动物组织内积累，在体内停留时间仅为几分钟到几小时[39]。人体分泌的雌激素主要是雌二醇、雌酮和雌三醇，后两者是前者的代谢产物，它们的活性比例是100∶100∶3，前者是最有效的[40]。这些物质含量极低（约0.1ng/L），但具有很大的生物效应。据Vader 等[41]研究，妇女分泌并排出的天然雌激素中，有17β- 雌二醇和雌酮在污水处理厂排水中通过GC- M S 检测到。作为人工合成的雌激素药物，如乙炔雌二醇，在体内的稳定性仍高于雌二醇等天然雌激素，但低于杀虫剂等人工合成雌激素。Desbrow 等[42]和Belfroid 等[43]也相继发现了服用避孕药妇女的排泄物中含有合成激素炔雌醇（EE2）。荷兰污水处理厂排水中EE2浓度范围为未检出至7ng/L。多数E E D s 在体内的半衰期都很长。对意大利Seveso 附近地区一次四氯二苯对二恶英（TCDD ）泄露事故2 0 年后的随访调查表明，受污染地区居民体内的T C D D 含量仍显著高于非污染区[ 3 8 ] 。又如，PCBs 的平均半衰期可达142 年，多溴化联苯（PBB ）为135年，二氯二苯二氯乙烯（DDE）为100 年。普通的水处理方法不能很有效地去除水中的雌激素[44,45]。目前采取的环境雌激素对策是除了停止生产或减小使用含有扰乱内分泌作用的化学物质外，还需要采用各种方法来分解和消除环境内分泌干扰物（环境雌激素）。目前各国正在研究开发的方法主要有：高温熔解、光催化、光化学分解法、超临界流体法、微生物分解法、机械化学法、电解法等。这些方法各有优缺点，尚待完善7 ）。催化降解（如催化光解等[45,46]）EEDs 已成为当今一重要的研究课题，这也都是现在和未来研究的方向。
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