有毒物质低剂量刺激作用的研究进展
来源： 浏览量：2487 更新日期：2010年1月7日
对绝大部分有毒物质低剂量的刺激作用的机理至今并不清楚。虽然有大量的例子证明hormesis 效应的存在, 但是否所有有毒化学物质都具这一特性则还有待证明。Stebbing[11 ]认为, 实际上任何种类的有毒试剂都可以引起hormesis 现象, 而且对于作用的生物体没有明显的分类学上的限制, 已知的例证几乎涵盖了植物和动物的主要门类。他指出没有观察到hormesis 效应并不能认为这个效应不存在, 只有适当的实验设计才会观察到这一现象[12 ]。由此可见, 认识hormesis 的本质才是解决分歧的根本。
2 Hormesis 的作用机理
针对hormesis 的机理, 已经有几种理论, 但是这些理论尚缺乏足够的实验证据支持。一个代表性理论是Stebbing[3 ]的矫正过度(overcorrection) 控制理论, 指出由于所有的有毒试剂在高浓度时都抑制生物的生长, 那么hormesis 可能是生物体对于低剂量抑制的一种反应, 也就是说由抑制生长所造成的生长刺激作用, 是生物体对抑制的中和或反抗( neutralises or opposes) , 或者说是生物体的一种自我矫正。任何通过这样的控制机制对抑制的矫正过度都会导致hormesis 现象, 而且, 该理论还指出在哺乳动物或单细胞生物体中出现的hormesis, 其机理应是亚细胞水平的。调节控制机制最有可能的方式是对生物合成速率进行调整, 不仅表现在生物化学水平改变上, 而且还表现在生物体发生ho rmesis 现象的整个过程中, hormesis 是调节生物体控制的副产品[11 ]。Stebbing 将这一控制理论命名为MAIA 假说[12 ] , 基本观点是: 1) 同其他许多生理过程一样, 控制机制调整生物体的生长; 2) 控制机制的作用是中和外界对生理过程的干扰, 特别是抵消有毒试剂的抑制作用; 3) 生长控制机制抵消毒性的能力是有限的和可测的; 4) 超出其抵消毒性能力的值是A2曲线和B2曲线中抑制作用的阈值; 5) 祛除毒性负载( toxic load) 会导致松弛刺激作用( relaxation stimulations) , 从而产生hormesis; 6) hormesis 是对亚抑制浓度作用下矫正过度的结果; 7) 矫正过度理论认为通过提高控制机制的能力可增强生物体对毒物的耐性。
Stebbing 在最新的研究[13 ]中使用水螅(Laomedeaflexuosa) 群落暴露于不同浓度的铜中的生长率来证明他的生长控制理论, 通过分析生长数据和刺激模型解释了A2曲线和B2曲线。
Calabrese[14 ]认为hormesis 显示了一种过度补偿效应, 此效应是对体内平衡达到瓦解地步的响应。按照这一观点, 生物体受到刺激, 最初的抑制反应之后会出现一个补偿过程, 这个补偿行为会逐渐超过控制行为, 从而导致一个净刺激效应, 也就是通常所提及的hormesis 效应。与Stebbing 的控制理论不同的是,Calabrese 和Baldw in[8, 15 ]提出了一个判断hormesis 的优先接受准则(priori acceptance criteria) , 包括研究方案设计、统计分析和数据可重复性, 以便于更客观地阐述ho rmesis 这一生物学假说。在大量分析了有关hormesis 效应及其机制的报道后,Calabrese[16 ]对“U ”型剂量-效应关系进行了分类, 认为不同类型的hormesis 效应有着不同的生物学机制, 而相同类型的hormesis效应却未必有相同的生物学机制。这一分类为评估hormesis 效-应提供了一个框架, 能够区分不同毒性物质作用下特异的剂量-效应关系的相同点或不同点。该分类方法不仅对揭示hormesis的毒理学机制有重要参考价值, 而且对有毒物质, 如内分泌干扰物的毒理研究有重要意义。
Morré[17 ]从分子生物学的角度对hormesis 效应进行了研究, 提出刺激植物生长的低剂量暴露生物效应的分子靶位是TIP-NOX 蛋白质。一些低剂量刺激植物生长而高剂量抑制生长的物质, 包括乙基、戊基、丁基、辛基、苯甲基乙醇、乙烯乙二醇、醋酸乙酯、丙酮、二乙基醚、氧化丙烯、Q-二氧杂环乙烷、苯、二甲苯、氯仿和四氯化碳等在低浓度下能够刺激生长与NADH氧化酶(NOX)(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸) 活性有关。NOX 是细胞生长的hormesis 化学分子靶位[18 ] , 与植物细胞生长速率密切相关, 能够促进细胞的分裂速度。在植物体内当NOX 的活性被抑制后细胞就不能增大, 低浓度的刺激作用能够增加NOX 的活性, 从而解释了hormesis 现象。此外,Vysotskiia[19, 20 ]和Ver-beke[21 ]也从分子的角度对hormesis 效应进行研究, 分别解释与放射和衰老有关的hormesis 现象, Verbeke[22 ]还讨论了衰老细胞与自由基机制有关的hormesis 现象。这一研究的意义在于提供了一种研究hormesis 的手段, 即在生物分子层次上讨论确定靶位置的低剂量刺激、高剂量促进作用。由于作用位点和作用机制相同, 有可能正确区分hormesis 效应与毒物在不同剂量下不同作用方式引起的特殊剂量?效应关系。类似的研究工作和数据严重缺乏, 因此尚不能确定hormesis 的分子作用机制。
3 结论和展望
Hormesis 是否为有毒物质与生物体作用的一个普遍现象, 有毒物质在低剂量下对hormesis 的利弊, 导致hormesis 的分子生物学机制是什么。这些问题至今尚没有令人满意的解释。目前在分子生物学领域的研究非常有限, 且主要集中在放射和衰老的研究领域中, 其研究结果还无法验证Calabrese 和Stebbing等人提出的ho rmesis 的作用机理。如果能在ho rmesis 的分子生物学机制研究方面有所突破的话, 将对解释hormesis 的作用机理起到决定性的作用。近年来在离体和活体生物毒性测试中, 发现许多环境内分泌干扰物的剂量?效应关系是“U ”型, 因此hormesis 的概念可能已对化学品风险评价产生了影响[23, 24 ]。目前, 生态风险和健康风险评价中普遍采用无观察效应浓度(no-observed effect concentration, NOEC) 作为慢性毒性的阈值, 通常以无观察毒害效应(non-observed adverse effects) 作为指标(endpoint)。研究hormesis 的基础机制有助预测hormesis 效应, 进而预测低剂量长期暴露下潜在的生态和健康风险。由此可见, hormesis 效应对于风险评价可能会具有潜在而深远的意义[25 ]。此外, 近年来在环境内分泌干扰物毒理学研究中观察到许多“U ”型剂量?效应关系[26 ]和抛物线型剂量?效应关系[27 ] , 对其机理的研究势必会推动hormesis 研究, 并会对解释外界干扰作用下(如类雌激素) 生物体内稳态调节变化的规律也起到一定的推动作用。
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