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王军志副所长作GLP管理培训报告

   王军志副所长赴日本参加国际协力机构中日友好项目国家药品安全评价监测中心GLP管理培训报告
   2月29-3月6日国家食品药品监督管理局组团参加2003年度日本国际协力机构中日友好项目国家药品安全评价监测中心GLP管理培训。代表团成员包括SFDA安全监管司边振甲副司长，侯仁萍科员，中国药品生物制品检定所王军志副所长。在短短5天培训中，拜访了JICA东京总部医疗协力部，主要考察了日本厚生省医药食品局审查管理科化学物质安全对策室；医药品机构调查第一课；日本国立医药品食品研究所安全性生物试验研究中心；食品药品安全评价秦野研究所；食品农药品安全性评价中心。通过讲座、参观、讨论的方式，对日本GLP的国家管理政策、监督及认证程序所涉及范围、在发达国家所处的水平有了比较全面的认识。进一步加深了对在我国实施GLP意义的认识。
一、 GLP培训的基本内容
一)国际GLP的发展历史
   为接受严格的药品注册审批，制药企业必须向政府管理部门提交各种试验资料，其试验是否具有可信性及完整性。为何有如此的规定呢?我们还是从GLP规范的发源国美国来说明。
   “反应停”药害事件后，美国议会对药品研究的规范问题十分重视，尤其是肯尼迪总统、上院议员的上院保健分会对新药的注册审批问题十分关注。1974年进行了有关调查。1975年7月召开的会议上，对前一年的调查结果，即某制药企业S社申请的新药中发现动物试验数据有问题，就此追究了制药企业及管理当局FDA的责任。
    根据肯尼迪总统委员会的指示，FDA对承担动物试验的S社和受S社委托进行试验的B社及H研究所进行了检查。
    1976年1月，美国FDA官员根据检查结果认为，S社提出的试验报告书上的数据有转抄及统计处理错误，同时，S社向FDA食品局提交的新人工甘味剂的试验中的动物处理及检查上有重大问题，因此，利尿剂等药品受到了警告，新人工甘味剂受到了终止上市的处分。
    对这些不规范的动物试验，不只是制药企业，管理当局FDA的研究所同样受到了批评。
    1975年10月，美国审计总署（general accounting office, GAO）对FDA研究所实施的大鼠人工色素〔红色2号〕的致癌试验存在的问题提出意见，主要内容如下：
    1．专题负责人不在时，动物饲育人员把试验途中逃出的动物错误地收容在其它笼子里，致使对照组和给药组大多数动物混乱。
    2．对试验中途死亡的动物处理不当，应该做病理组织学检查的没有进行，全部试验动物500只中，只有试验结束时存活的96只动物进行了病理组织学检查。因此，红色2号在美国受到了禁止使用的处分。
    1976年4月为规范GLP问题，美国FDA官员提出要对企业进行检查。同年7月进行了小规模的检查，由于经验不足效果不佳。
二）GLP的制定过程
    美国PMA（制药企业联合会）根据肯尼迪总统委员会对S社的批评，开始采取对应措施，并认识到确保动物试验数据的可信性及完整性是整个制药企业的大问题。1975年PMA制定了企业GLP草案。1976年制定了最终的GLP规范。
    但是，FDA根据相继发生的问题和议会的劝告，认为只是对PMA的企业进行规范是不够的，并着手研讨法律上的规范。1976年1月，FDA提出要仿效GMP（药品优良生产管理规范，Good Manufacturing Practice），制定GLP(Good Laboratory Practice)的提案。FDA根据预备检查结果，指出要点如下。
  ①动物、组织标本、原始数据丢失
  ②记录错误
  ③实验方案不完善
  ④试验人员的教育、训练不足
  ⑤动物管理程序不合适
  ⑥动物识别混乱
  ⑦数据的任意挑选
    FDA于1976年11月制定了GLP草案，并发表在官方联邦法规集F.R.(Federal Register)上，在听取多方面的意见后，于1978年12月22日公布了最终GLP，并于1979年6月20日生效。
FDA的GLP特点是以联邦食品、医药品、化妆品法律的形式，不是以指导原则的形式，它不仅包括了医药品，还包括了食品添加剂、医疗用具、动物用医药品。
    1984年10月29日，FDA在F.R.上发表了GLP修改案，听取各方意见之后，于1987年9月4日在F.R.上公布了GLP修改版。本规范于1987年10月5日生效。这次修改的特点是，根据FDA的检查经验，使非临床试验设施更具有弹性，力图减化GLP手续，主要对可信性保证、实验方案的制定、供试品、对照物质以及标本、样品的保管等进行了修正。
三）日本的GLP制度的建立历史
    1976年4月由日本制药工业协会安全性委员会总会发起对实施GLP必要性的研究。到目前为止根据被检物质已建立了8个GLP
  （1）医药品GLP （厚劳省1982年4月）
  （2）化审法GLP （1984年3月）
  （3）安卫法GLP （厚劳省1988年9月）规定了根据化学原料生产吨数,要求对环境和人体的可能有害性进行报告。
  （4）农药GLP（农水省 1984年9月）
  （5）动物用医药品GLP（农水省 1997年11月）内容同医药品GLP （厚劳省1982年4月）
  （6）饲料添加剂GLP（农水省 1988年）
  （7）环境省GLP（1995年9月）主要针对水生生物的安全性评价。
  （8）医疗器械GLP（厚劳省2002年9月 公布2003, 10开始实施）FDA-GLP， OECD-GLP中包括医疗器械安全性评价的内容。
    日本作为经济协力开发机构OECD的成员国，OECD-GLP包括：医药品，动物用医药品，植物保护剂，杀菌剂，饲料添加剂，新合成的和已经有的化学物质，食品添加剂/化妆品。日本的GLP实施的范围基本与OECD-GLP相一致。
    在日本安全评价中心的文件中, 将中国、法国、意大利、加拿大、韩国和瑞士等国列入已经实施GLP的国家。
四）发达国家GLP的发展及相互承认协议
1．发达国家GLP的发展
    由于美国GLP的实施，日本、德国、英国、法国、瑞士、加拿大等国相继在80年代初分别实施了本国的GLP。至今为止澳大利亚、丹麦、意大利、西班牙、韩国、挪威、荷兰、新西兰、瑞典、比利时、捷克、芬兰、 希腊、匈牙利、爱尔兰、葡萄牙、斯洛伐克等20多个国家相继实施了GLP。
2．GLP相互承认协议
    经过近二十年的发展，GLP已成为国际间新药安全性试验研究共同遵循的法规。凡在国际公认的GLP实验室实施的安全性试验，采用ICH国际协调一致的指导原则，其数据具有通用性。实施GLP初期时，国与国之间达成了口头相互承认的协议，比如，日本与美国（1983.04）、瑞士（1983.08）、英国（1984.03）、法国、德国（1986.09）、荷兰（1988.12）、瑞典（1990.08）。通过几年的发展，国与国之间达成了书面相互承认的协议，比如日本与瑞士（1988.10）、英国（1988.11）、荷兰（1989.01）、瑞典（1990.08）。双方通过协议达到以下目的： ①两国当局相互理解及承认 GLP 检查纲要及结果，相互受理 GLP 试验室出具的非临床安全性数据；②两国当局根据政府检查官对试验设施的检查，掌握设施的 GLP 符合状况；③根据检查结果，建立两国间保证设施符合 GLP 的手续；④接受邀请，代替对方国的检查，并定期交换符合 GLP 标准的试验设施名单。随着GLP的发展，如今已形成多边相互承认的协议，比如，日本与EEC(欧洲共同体)于2001年11月30日签订GLP互相承认的协议，并于2002年1月1日生效。协议的范围包括药品、兽药、农药、饲料添加剂、食品添加剂、化妆品、新化学物质及已有化学物质、植物保护剂、生物技术药物。其目的及意义是加速产品进入市场、促进贸易往来；确保公众的健康、安全及环境安全；相互承认各国的GLP检查结果；加速全球统一的进程。
二 GLP的概要
一）、GLP试验范围
    国家食品药品监督管理局的GLP《药品非临床研究质量管理规范（试行）》中明确规定GLP试验范围包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、致癌试验、各种刺激性试验、依赖性试验及与评价药品安全性有关的其他毒性试验。
二）、规范的概要
    为使上述各种安全性试验数据具有可信性及完整性，在实施这些试验时必须遵守如下所示的软件（Soft）、硬件(Hard)两方面的有关规定。
1．软件（Soft）方面
  （1）研究机构内组织系统及工作人员的规定。
  （2）为确保试验数据的质量，必须设置质量保证部门，并对试验进行监督检查的规定。
  （3）标准操作规程等有关规定。
  （4）供试品及对照品的管理等有关规定。
  （5）实验方案的立案、实施等有关规定。
  （6）试验报告、记录及其保管等有关规定。
2．硬件(Hard)方面
  （1）试验设施内各种设施的构造、宽广度、配置等有关规定。
  （2）用于试验数据的收集、测定或分析等的仪器设备以及用于控制设施内环境等的仪器设备的有关规定。
3．人员及组织
   在职员及组织的有关规定中，制订了试验实施的组织，明确了责任体制，职员的教育训练及保健卫生管理等遵守事项。
   特别对于组织，规范要求设置如图1所示的组织系统

                                                   图1 试验设施内的GLP组织系统
首先“机构负责人”是指对试验设施全面管理的负责人，必须进行如下业务：
   （1）任命专题负责人
   （2）对试验的状况进行全面的确认
   （3）掌握及管理试验人员
   （4）任命质量保证部门负责人，对其报告、记录进行确认等
其次是对“专题负责人”的要求。每项试验由机构负责人任命，专题负责人是管理试验的核心，对试验的实施、结果的解释、分析及试验记录、报告等具有全面的责任。并应进行下列业务：
   （1）试验是否按照由机构负责人承认的实验方案实施等进行确认。
   （2）对试验数据记录等的正确性进行确认。
    在上述组织系统下实施的试验，也就是在设施中进行的各项试验是否遵守GLP规范。
4．质量保证部门
    质量保证部门(Quality Assurance Unit：QAU)负责人必须由机构负责人在试验担当者以外的人中任命。质量保证负责人及质量保证担任者对试验的全过程进行客观的检查，对没有遵守实验方案及SOP的事项等应进行指责、劝告，提出整改意见等，其活动记录、报告等应全部以文件的形式记录并保管。
5．试验操作等的标准化
    为使安全性试验能科学地、持久地实施，对试验操作、动物的饲育管理设备、
仪器的维修管理以及实施方法等，按GLP规范要求必须制定“标准操作规程”（SOP），这是机构负责人的责任。在各试验操作区域，应制定SOP的项目如下：
   （1）供试品及对照品的管理
   （2）设备及仪器的维护和修理
   （3）动物饲育设施的配备
   （4）试验动物的饲育管理
   （5）试验动物一般症状的观察
   （6）试验的操作、测定、检查及分析
   （7）濒死动物及死亡动物的处理方法
   （8）动物剖检及死亡解剖检查
   （9）标本的采取及识别
  （10）病理组织学的检查
  （11）原始数据的管理
  （12）质量保证的管理
  （13）试验人员的健康管理
  （14）其它必要事项
6．实验方案的制定、遵守
    各项试验必须由专题负责人拟订实验方案，其内容必须得到机构负责人的认可。试验也必须遵守实验方案和标准操作规程进行。
7．总结报告及记录
   对试验的全过程要求详细的进行记录，尤其是GLP规范中对专题负责人撰写“总结报告”（Report）的规定。 总结报告书要求记载下列14个项目，以及每个试验的内容、历史背景等：
  （1）标题及试验目的
  （2）研究机构的名称及所在地
  （3）试验开始及结束日期
  （4）专题负责人及其它试验人员的姓名
  （5）供试品及对照品的有关事项
  （6）试验系统的有关事项
  （7）试验质量受到恶性影响或有可能性而事先没能预料到的事态以及从实验方案中遗漏的事项
  （8）试验实施方法的有关事项
  （9）用于数据解析的统计学方法的有关事项
  （10）试验结果、讨论及摘要
  （11）原始数据及标本的保管场所
  （12）专题负责人署名、盖章及日期
  （13）根据第8条第1项（8）中的规定，质量保证部门撰写的，并有署名、盖章的质量保证文件。
8．试验设施、设备仪器等有关规定
    试验设施是实施试验的重要条件，要求适合于试验实施的幅度、构造、配置、特别是动物设施内的温度、湿度、换气、照明等环境条件。另外，当试验使用微生物、放射性物质等时，要求采取隔离等防护措施，防止对其他试验及人体的污染，GLP规定的设施、区域如下：
  （1）动物饲育设施
  （2）动物用品供给设施
  （3）供试品及对照品的保管、调制设施
  （4）试验操作区域
  （5）资料保管设施
   除此之外，试验设施还应具备足够合适的仪器及设备，以及保证这些仪器的正常运转所需的维修和管理。

三）GLP制定的目的（基本精神）
1．提高生物试验数据的质量，避免偶然发生的变动。
   众所周知，生物试验不同于理化试验，受多种因素的影响，大致可分为以下3个方面。
  （1）绝对变动因素：人类无法控制的机体本身及环境因素，如季节性、性周期、24小时节律、伴随营养、成长带来的变动称之为绝对变动因素。这种变动具有一定的规律性及变动范围。
  （2）相对变动因素：由实验处置产生的机体反应，如药物所致的衰弱、食欲不振、痢疾等各种反应，禁食产生的血糖下降，肝糖原减少等，称之为相对变动。这种变动多数是可以预知的，并且是可以控制的。
  （3）偶然发生的变动因素：因生物本身的质量或环境因素所致的自然感染及实验操作误差、药品的调制、实验记录差错等引起的实验数据的变动称之为偶然发生的变动。这种变动没有规律性和重现性，也很难追踪其变动原因，是影响生物试验质量的重要因素。因此，最大可能地排除偶发的变动，得到有质量保证的生物试验数据是GLP基本精神之一。
表10-1 影响生物试验质量的三大因素

 2．生物试验报告质量保证的特点

人们知道，评估某一商品的质量是凭它的外观、造型、功能及耐用性。而生物试验报告则不同，其实体是原始数据，只有在保证原始数据的准确可靠基础上，才能保证生物试验报告的质量。这是GLP的基本精神之二。
3．提高国际间安全性试验数据的相互利用率
    经过近二十年的发展，GLP已成为国际间新药安全性试验研究共同遵循的法规。凡在国际公认的GLP实验室里实施的安全性试验，采用ICH国际协调一致的指导原则，其数据具有通用性，这样节省了人力、物力及新药开发时间，同时也降低了新药价格。这是GLP的基本精神之三。

三、日本政府与研究管理机构实施GLP的情况

 一）关于日本医药品机构GLP管理情况
1 日本医药品机构的工作性质：目前主要代表政府对药品医疗器械不良反应进行检测及GLP等认证管理工作。
    从今年4月开始日本将药品的技术审评工作，GLP认证管理， 不良反应监测工作归到医药品机构来承担。主要目的是加快审评速度。新中心有350人左右，按公务员管理，所开展的业务要按规定标准收手续费，机构运行自收自支。企业认为虽然收了手续费，但是产品上市速度加快是企业所希望的。药品的技术审评工作采用由专职专家和外请专家结合的审评方法。而GLP认证专家来源于日本国立医药品食品研究所和医药品机构。在医药品机构另外通过讨论了解到药品不良反应，特别是造成严重不良反映的赔偿办法，该机构建立专项受害者救济基金，该基金的主要来源根据不同厂家的不同产品而不同，一般为上市产品销售额0.3%。同时建立很详细的判断损害的标准和程序。对一些特殊的药品如抗肿瘤药物本身就有严重不良反应在知情同意下使用，这可以不在赔偿范围。据日本专家介绍这样既可以避免给厂家造成更大损失的官司，又能使患者尽快得到赔偿。这种做法对我国药品不良反应及赔偿法规的建立有借鉴意义。
2、GLP认证管理机构工作程序
    由申请者按规定程序提出申请，也可申请部分项目，由医药品机构负责组织认证，专家有2名，一般为5个工作日，也可因申请项目的多少和性质进行调整。认证专家主要来自医药品机构和国立医药品食品研究所安全性生物试验研究中心。
    判断标准分为A, B , C三等，A丆B为通过。如果认证结论在B和C之间，容许被认证方做说明和申辩，根据申辩情况进行进一步评审裁定。认证要求收费约 170万日圆/次。认证检查间隔时间为 2-3年。截止目前日本共认证了269家次， 日本约有100家GLP实验室，一半是属于制药企业另一半为专业实验室。
3、 日本国立医药品食品研究所安全评价中心
    日本国立医药品食品研究所副所长早川先生会见了王军志副所长等三人，早川先生是国际著名的生物技术药物质量标准方面的专家，是历届ICH日本方专家，参与ICH关于生物技术药品国际注册标准指南的制定。在ICH5、ICH6会议上都有他的大会报告。他认为ICH5仅日本一国代表一方太小，应该有中国的参与才能代表整个亚洲。早川先生预定今年下半年，应邀来中检所进行学术讲座，将有进一步的合作交流。
    日本国立医药品食品研究所不是GLP研究机构，但是它围绕提高安全评价水平建立新方法。在国家课题经费的支持下，进行大量基础的理论研究，为安全评价方法提供科学依据。日本国立医药品食品研究所安全性生物试验研究中心分为药理、病理、实验动物、遗传及生殖毒理、 遗传毒理学，医疗器械，研究实力达到世界先进水平。建立先进的细胞库保存600多株各类细胞，为社会提供服务。
    动物替代方法主要集中在采用人细胞、人的离体器官为模型。特别重视基因芯片在毒理学评价的应用基础研究。仅病理实验室在国际学术刊物每年发表30多篇论文。
    人源化小鼠生物检测系统开发项目中包括转基因后建立人源化代谢模型，受体模型，病毒受体，用于致癌实验人型检测系统，人源化免疫系统的小鼠。这些动物模型的研究一定为将来生物技术产品的临床前研究产生深远的影响。
    医疗器械检测部除了承担常规的医疗器械外，还包括家庭用品，组织工程产品的安全性评价。日本作为OECD成员国 参加每年举行的2次会议，分工承担OECD的化学物质安全性研究。这部分工作主要由国立医药品食品研究所和食品药品安全评价秦野研究所承担，经费由国家负担。
4、 GLP中心的实地考察
    食品药品安全评价秦野研究所：属于半官半民研究所，运营经费的来源有两个渠道：一是国家任务 如 分工承担OECD的化学物质安全性评价研究； 另一方面为承接委托安全性评价项目，内容包括药品，医疗器械，食品添加剂等。虽然该中心1975年建成，设施有些陈旧但人员业务水平很高，严格按GLP管理，SOP完备。特别近年来在我国JICA项目的建设中，在接受中国研修生和人员及派遣专家来华指导方面做出了巨大贡献，在参观过程中遇见多名曾来华工作过的专家，王军志副所长特地向该中心主任小野宏先生表示感谢。
    食品农药品安全性评价中心：100%的经费来源于民间，动物房和实验室设计合理，虽然历经25年运行仍然不过时。特别是病理实验室的设置，面积宽敞，工艺布局合理，使人印象深刻。所承担的委托项目包括医药品，医疗器械，农药，食品添加剂等。整体的GLP组织严密，管理规范。近7年中共完成726个GLP的实验任务，其中70%来自医药品。
运营管理者的管理规划

 四、考察体会
    通过5天紧张的培训和实地考察，王军志副所长等三人对实施GLP的重要性有了进一步的认识，日本的GLP建设起步早已经取得了明显的成功，很多经验对我们有借鉴作用，概括起来有以下几个方面：
   1．不断完善国家的法规和政府的支持是实施GLP的先决条件。日本的法规比我国早10多年，经历了不断完善的过程。我们也需要在推进GLP过程的实践中完善我国的相关法规。
   2．管理水平的差距：主要是GLP的软件建设，这是一个长期的任务，需要不断的培训，培训，再培训的过程，建立一支相对稳定的高素质人才队伍。
   3．规划设计应有远见：我国现在有很多单位正在进行 GLP 建设，一定要注意借鉴国外经验，适合中国国情，即要科学论证，又要有发展的眼光。政府要适度调控以免过多建设，造成资源浪费。
   4．实施GLP的范围：我国目前正在推行药品的GLP，而食品添加剂、医疗器械等其他产品的GLP尚未启动。应该组织人力开始研究，在具备一定条件时发布相关规范。
   5．GLP认证管理过程：比如检查员，日本做到了第三方派员，我国目前在GMP认证已经做到，而对GLP认证由于刚起步，接受认证的单位少，需要培训一批既懂专业又懂GLP的专业人才。今后向这个方向努力尽快实现第三方派员。保证认证工作的质量与公正。
   6．要充分认识到我所安评中心GLP建设软件建设的长期性，特别注意人才培养和技术能力的建设。