基因多态性研究与现代医学的发展
来源： 浏览量：795 更新日期：2010年1月12日
中国工程院医学科学前沿学术系列研论会 基因多态性研究与现代医学的发展是中国工程院医药卫生学部组织的医学科学前沿系列研讨会之一，由南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所承办，大会执行主席为黎磊石院士。 人类基因组计划的实施为全面开发人类基因组DNA多态性资源创造了条件，基因多态性研究在临床医学、预防医学及药物领域应用的前景已日益宽广，为现代医学的发展无论从思维和研究方法、技术上都开辟了一个新的途径。在21世纪基因多态性研究无疑会从根本上影响临床医学研究的格局，深化疾病发病机理的研究，使疾病的诊治走向个体化医学的道路。 本次讨论会是国内举行的有关基因多态性研究的高层次综合性的学术研讨会，与会者包括基础医学、临床医学、预防医学、药学以及生物工程方面的专家（包括十一位院士），集基础与应用研究的学者于一堂，对目前国内有关基因多态性的研究展开讨论，交流学术观点，总结经验，提出问题，制定出科学、求实的研究策略，力图使我国在这方面的研究在国际上占据一定的地位。这次会议就是为这一前沿性科技课题作学术思想和舆论上的准备，提高认识，组织协作，更好地进入这一前沿性科技领域。 会议于2000年3月17-18日在上海市沪杏科技图书馆召开，会议聚集了目前国内在基因多态性研究方面具有突出成就的40多名学者，学术水平极高，也因此受到了众多媒体的关注，《解放日报》、《光明日报》、《文汇报》、《科技日报》、《健康报》、《科学时报》等十余家大报对此进行了报道。会议在大会执行主席黎磊石院士的主持下，分专题进行了学术交流。
何谓"基因多态性研究？"
人类基固组计划（HGP）预计在2003年完成人类基因组30亿碱基对全部序列的测定，这一划时代的结构基因组科技成果将为生命科学的研究奠定重要基础，接下来的任务是要积极开展功能基因组工作，阐明众多已知基因的功能，进行基因多态性（基因组序列变异）研究，这也就是人们常说的"后基因组时代"。基因组研究的成果是否能运用于提高人类健康水平，促进现代医学的发展，这些进一步的工作是必不可少的。 基因组序列出现变异是它的遗传基本特征之一,它是人类进化和适应环境的必然结果，基因组序列变异导致了"基因多态性"。基因序列变异可以有不同的表现形式，如突变、插入、缺失和不同数目串联重复等，其中以单核苷酸多态性（SNPs）的发生频率最高，平均每1000个碱基就会出现一个SNPs。基因组序列出现变异就有可能导致其功能上的变化，并因此而造成人类在生理特征上（身材、体形、肤色等）以及在病理条件下（对疾病的易感性、对环境、毒素、药物的耐受性和反应性等）的千差万别。基因多态性研究就是要通过研究与疾病相关的基因以及具有重要生物功能的基因，它们的多态性对机体的影响。
人们早已认识同一种疾病在不同人体有不同的表现（疾病表型多样性）；同样的外因条件有人可以得病，有人不得病（易感性不一）；同样存在高血压、高血糖或高血脂，有人出现心血管损害，有人出现脑血管病，有人则出现肾脏病变；患同一种疾病的不同个体服用相同的药物，效果不一；对于这些现象通常都是以内因条件不同，身体素质、遗传背景的差异、机体功能状态不同等作为解释。现在已了解，基因多态性是造成这些差异的重要原因。 因此，基因多态性研究可以渗透到医学研究的许多方面。利用基因多态性研究药物进入体内的代谢过程，可以改善药物设计，制药技术、用药方法，提高药物的疗效，减少耐药性，增加敏感性。利用基因多态性对生物体的影响以探索疾病的发生和发展过程，将是人类认识、征服疾病的一个巨大飞跃。 在本次会议上，上海市肿瘤研究所，癌基因相关基因国家重点实验室，中国科学院遗传所人类基因组中心及中国医学科学院基础所等单位的专家就基固多态性的基础研究问题分别作了前沿性的学术报告。
目前国内外发展现状
自70年代人类第一个单基因病的致病基因被克隆以后，医学界即开始关注基因多态性的问题。从80年代至目前20年间研究的广度及深度不断扩展，以国际上Medline所载录文献为例， 1970~1980年10年间仅发表有关论文1704篇，1981~ 1990年增加为7810篇，1991~ 2000年更上升为26757篇，其中1995~ 2000年占了17499篇，1998年为3705篇，1999年为4395篇，发展速度越来越快。国内有关这方向的研究起步稍晚一些，80年代初期开始有零星的工作，20年间共发表论文1850篇，其中1999年即占296篇，遍及医学各领域，也包括药学、环境医学和法医学等问题。研究得最多的领域包括肿瘤的基因多态性问题、动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、神经系统疾病等多基因病的基因多态性问题。从总体上讲，研究的手段、水平与国外相差无几，只是规模上偏小，样本偏少。在临床医学领域国内的研究己从国外常见的单纯的易感性调查发展到探讨与临床表型的联系，通过疾病基因多态性阐明一些多基因病（如糖尿病、慢性肾炎）患者其临床表现各不相同的原因，在认识疾病发生机理上进入到更深的层次，受到国外学者的重视。
基固多态性研究的临床应用
很早以来，人们就注意到同一个疾病在临床上的表现可以千差万别。限于认识和技术水平，对上述现象的产生原因缺乏深层的研究。人类基因序列多样性研究已取得的成绩，使我们有可能从临床的角度来问津这些问题。基因多态性研究在临床上的应用可以分为三个层次，即基因多态性对某一种疾病，毒素或应激状态的易感性；基因多态性与疾病表型以及基因多态性对预后及治疗效果的影响。换而言之，哪些人容易得强直性脊柱炎？哪些人得了高血压之后更容易发生心室肥厚？哪些人有糖尿病之后会发生肾病？哪些人得了慢性肾炎容易进入尿毒症？哪些人对某一种降压药特别敏感？诸如此类的问题通过基因多态性的研究正逐步得到解决。在此次会议上有关糖尿病及糖尿病肾病的一些研究就很有启发意义。我国糖尿病的发病率正在逐年增高，成为危害人民健康的常见病之一。糖尿病的发病受遗传和环境因素影响，即使对环境因素的易感性上仍可受遗传因素的影响。上海市第六人民医院内分泌科近年来针对糖尿病发病过程中的糖、脂代谢、能量代谢和胰岛素分泌等环节，对一些基因的多态性位点进行了研究，发现其中一些多态性位点与糖尿病及慢性合并症的发生有一定关联，对我国人群2型糖尿病的易感性问题有新的认识。糖尿病患者常死于其合并症，糖尿病肾病就是其中之一。但并不是所有的糖尿病患者都发生糖尿病肾病，只有40％左右的病人会发生糖尿病肾病。是什么原因使患同一种疾病的病人出现不同的表现？为了从基因水平对糖尿病肾病的发病机制进行探索，南京军区总医院、解放军肾脏病研究所对细胞膜上葡萄糖转运蛋白－１（GLUTI ）基因多态性在糖尿病肾病发病中的作用进行了研究。糖尿病状态所致细胞代谢异常的启动因素是细胞内糖摄入过多。在人体内葡萄糖无法自由通过细胞膜进入细胞，细胞糖的摄入必须借助细胞膜上的GLUT1。很显然，GLUTI是调控细胞内糖代谢的一个重要关卡。糖尿病患者不同个体间GLUTI在结构及功能上的差别（基因多态性）有可能是部分病人易患肾脏损害的原因。他们的研究发现糖尿病肾病患者GLUTI基因XbaI(-)等位基因的携带率明显高于糖尿病无肾病的病人，同时也比正常人群高。在这个基础上，他们首次证实了人肾小球系膜细胞上存在GLUTI的表达。进一步的研究发现GLUTI基因多态性对细胞糖摄入的能力有影响。携带Xbal(-)等位基因者其细胞葡萄糖的摄入率明显高于不携带该等位基因者。GLUTI基因多态性与糖尿病肾病发生有关是因为GLUTI不同基因型个体细胞糖代谢状态不同。那么，我们能不能对细胞GLUTI的功能进行调节，从而达到对糖尿病肾病防治的目的。解放军肾脏病研究所近期的研究证实了大黄酸能够有效地抑制肾小球系膜细胞上GLUTI的过度表达。上面这个实例充分显示了基因多态性在临床医学研究中的重要性。利用人类基因多态性的特点，我们能够将复杂的临床症候与不同的遗传亚型相联系，进而阐明其机理，为有针对性的个体化治疗指明方向。
基因多态性研究与药物基因组学
在众多的药物中，即使疗效最好的药物也只对８０% 的患者产生良好的效果，有许多药物仅对２０% 的患者有帮助。这是因为药物进入体内后需要代谢转化后发挥作用。许多药物代谢酶和药物靶受体具有基因多态性，从而导致药物反应的差异。把人们对药物千差万别的反应与药物代谢通路上的基因多态性联系起来，阐明基因型对表型的影响机制，这样我们就有可能找出某些特殊人群--在他们身上，那些被临床试验证明"无效"的药物能够发挥作用。也可从中排除那些会出现毒副作用的人。并且，根据基因型来调整药物的剂量。因此，基因多态性的研究能使我们更科学地评价各种药物的疗效和毒性，同时对不同患者根据基因多态性的差异选择高效和低毒的药物加以治疗，优化临床用药。药物基因组学的研究也将为新药的研究和开发开辟新的道路。湖南医科大学药理学研究所的专家在这方面作了详尽的论述。 基因多态性研究与环境基因组学
人类疾病的发生离不开环境因素。由于基因多态性的影响使不同个体对环境有害因素易感性存在差异。例如，同是钢铁厂的冶炼工或电焊工，同在一个车间工作，同样的作业环境，仅有部分人发生锰中毒。锰中毒的发生与锰导致细胞氧化还原失衡、能量代谢障碍导致神经细胞退行性变性有关。细胞色素氧化酶P4502D6（CYP2D6）主要催化细胞氧化一还原反应。CYP2D6基因多态性对氧化酶的活性有影响，不同基因型个体氧化酶的活性不同。中国预防医学科学院，劳动卫生与职业病研究所的工作表明，人群中对锰中毒的易感性与CYP2D6基因多态性有关。携带CYP2D6L基因型者易发生锰中毒。因此，在接触生产环境中有害物质的人群中开展相关易感基因多态性的研究，有针对性地为携带易感基因型者采取预防措施，将提高人类预防环境毒性物危害的效果。
DNA芯片技术在基因多态性研究中的应用
基因多态性的研究离不开对基因多态性位点的检测。二十世纪八十年代主要用Southern／RFLP方法，九十年代用PCR／RFLP，PCR／STR，PCR／SSCP＋测序等方法。要提高基因多态性，尤其是单核苷酸多态性（ＳＮＰ）的检测效率，需要一种准确、快速、大信息量的检测手段。正是为了回应上述需求，DNA芯片技术应运而生。DNA芯片是指应用半导体工业中的微加工和微电子技术及其它相关技术，将现在庞大的分立式生物化学分析系统缩微到中导体硅芯片中。例如，DNA芯片可在1.28 x 1.28c２ 表面包含300,000种寡核苷酸探针，从而使检测系统具有高速度，分析自动化和高度并行处理的能力。在15分钟内完咸1.6万个碱基对的检测。为了能使DNA芯片技术尽快用于医学领域，促进基因多态性的检测水平。本次会议特邀请东南大学，吴健雄实验室介绍了高密度基因芯片的研制及应用前景。中科院上海细胞生物学研究所介绍了DNA芯片在肝癌研究中的初期应用情况。基因芯片技术的开发和应用，无疑将大大推动疾病基因多态性研究的发展。最终，医生们有可能将每一个人体内数以千计的基因多态性制成芯片，把血液试样滴在DNA芯片上，在发现疾病易感性的同时，揭示哪些药物是安全有效的。
发展与瞻望
基因多态性研究将在阐明人体对疾病、药物反应、毒物、环境及应激等方向的易感性提供重要信息，促进医学的发展。 疾病基因多态性的研究使我们认识疾病的思维方法进入了一个全新的领域。过去二个世纪来，现代医学在认识疾病的规律上基本上遵循看下列模式：致病因子（外因）的作用特点、性质→机体的反应、表达→器官和组织的损伤→结局。这种模式在以外因为主导的疾病研究中，特别是针对感染性疾病常常是成功的。例如疟疾、血吸虫病、细菌性痢疾等等。当致病因子的作用特点得到详尽阐明后，其余的问题也就迎刃而解。进入21世纪以后，人类疾病谱发生变化，多基因病（如高血压、糖尿病、肿瘤等）成为主要的矛盾，医学研究必须更多地结合内因，也就是遗传基因多态性的背景，机体的反应是多样化的，器官和组织的损伤各不相同，预后也如此。 临床医学势必更多地朝向个体化的方向发展，其内容将包括：
1. 在相同的致病条件下，预测哪一部分人群易感性高，从而采取相应措施。
2．在相类似的疾病中，预测不同的个体会出现什么样的病理反应和临床表现，也就是不同的临床表型，提高对疾病的认识和诊断水平。
3．对疾病的治疗将根据基因多态性的研究，选择更有针对性的药物，调整制剂及剂量，提高效果。
4．合并症的防治也会更具个性，根据基因多态性研究提出其防治重点。
基因多态性研究是新世纪医学研究中的一个重要方面，也是目前人类基因结构和功能研究已初步奠定基础的情况下，将人类基因研究运用于临床医学的一个重要途径。18日下午，在黎磊石、顾健人院士的主持下，会议进行了综合讨论，着重讨论了如何在我国进一步开展基因多态性研究的问题，黎磊石教授认为，我国是一个人口大国，基因资源丰富，临床医学资料充沛，我们应该充分发挥上述优势，从与临床有确定关联的基因入手，不宜漫天撒网，在研究过程中加强横向联系，密切协作，资源共享，在这一国际上仍处于启步状态的领域做出成绩，推动我国医学的发展。这一讲话得到了与会学者的普遍赞同。会议决定抓住机遇，广泛展开科研协作，争取在国际上占有一席之地。会议决定建立一个专业网站以便于加强联系和发布消息。